США собирается предотвратить трагедию планетарного масштаба. Правительство понимает, что не может действовать в открытую и поднимать шум, поскольку можно спугнуть вражескую цель. Поэтому для выполнения миссии завербовали Мачете, который в одиночку способен ликвидировать соперника. Он отправляется в Мексику, чтобы спасти человечество, даже если для этого придется пожертвовать собой.

Сначала роль мисс Сан-Антонио в комедийном боевике Мачете убивает должна была сыграть Мишель Уильямс, но ей не понравился персонаж. Эмбер Херд на предложение ответила положительно. На съемки картины ушло всего четыре недели, а сцены с Мелом Гибсоном завершили за семь дней. К тому же звезде Смертельного оружия впервые пришлось олицетворить негативного персонажа. Для режиссера Роберта Родригеса Дэнни Трехо можно считать любимым актером — это уже одиннадцатый совместный проект.

Впервые в карьере Чарли Шина подписывают в титрах реальным именем (Карлос Эстевес). Это один из первых фильмов, в которых снялась певица Леди Гага. А также в первой части треш-боевика в актерский состав входила Линдси Лохан, но в сиквеле скандальной звезде места не оказалось. Режиссер ленты объяснил ее отсутствием тем, что персонаж Лохан вовсе не вписывался в историю.