На этот раз у Блэйда и вампиров появляется общий враг — вампир, который не погибает от серебряных пуль и питается себе подобными. Блэйд возглавляет отряд своих врагов для уничтожения опасного противника.

Режиссёром сиквела фильма ужасов, боевика Блэйд 2 стал Гильермо дель Торо, после того, как режиссёр первой серии Стивен Норрингтон отклонил предложение занять это место. Вторая часть франшизы Блэйд оказалась самой кассовой среди остальных серий фильма. Визуальными эффектами, а также созданием цифровых двойников некоторых персонажей занималась Tippett Studio.

Один из сценаристов фильма Дэвид С. Гойер, характеризуя Гильермо дель Торо, как режиссёра, сказал, что Гильермо обладает сильным визуальным чутьём. Ему не нужно говорить, что делать. Вы просто передаёте ему всю власть по кинопостановке. Как и Гойер, Гильермо был страстным любителем комиксов в детстве.

Актёр Уэсли Снайпс, исполняющий главную роль в фильме, как-то поделился, что он любит этот образ. Ему интересно как актёру проверить свои навыки в сиквеле, чтобы узнать, насколько он может соответствовать уровню, заданному для самого себя ещё в первой части. Дель Торо уверен, что Уэсли знает Блэйда как никто другой. Он инстинктивно чувствует, что его персонаж будет делать в той или иной ситуации.