Проходит десять лет после побега гениального маньяка Ганнибала Лектера. Неожиданно агент ФБР Клариса Старлинг получает от каннибала письменное предложение продолжить их легендарную игру в «кошки-мышки». Клариса прибегает к помощи миллионера, ставшего жертвой маньяка и желающего теперь отомстить. В скором времени они узнают, что на Лектера уже охотится инспектор полиции Ринальдо Пацци, надеющийся получить хорошее вознаграждение за поимку убийцы. Но попытки правоохранительных органов выйти на голодного каннибала кажутся маньяку лишь детской игрой. В то время как сам он постепенно подбирается к Кларисе, чтобы устроить ей последний в её жизни ужин.

Сюжет криминальной драмы основан на романе Томаса Харриса «Ганнибал». Фильм является сиквелом Молчания ягнят, вышедшего в прокат в 1991 году, а по хронологии событий это заключительная картина в киносаге о Лектере. В этом кинофильме роль Кларисы получила уже не Джоди Фостер, а Джулианна Мур. По мнению режиссёра, из неё вышла более эмоциональная героиня.

Перед съёмками сцены, в которой Лектер играет на фортепиано, исполнитель роли Энтони Хопкинс начал наигрывать написанную им композицию. Музыка так понравилась режиссёру, что было принято решение внести музыкальный номер в окончательную версию кинофильма.