Действие сериала Комната 104 происходит в номере одного американского мотеля поблизости аэропорта. Ничего необычного в этом месте уже давно не происходит. Здесь на долгие годы поселились скука и уныние. Однако по каким-то неписанным законам в мотеле начинают происходить совершенно невероятные события — ироничные и страшные, грустные и абсурдные.

Персонал мотеля относится к своим обязанностям с большой ответственностью, всегда сохраняя готовность прийти на помощь своим посетителям. Следует отметить, что селятся в мотель частенько весьма неординарные личности. Но им, как и всем остальным, также необходим ночлег и должное внимание. По неведомым для зрителя причинам создатели сюжета выбрали для развития событий комнату под номером 104. Сюда селятся различные персонажи, с которыми происходят странные события.

Много чего пришлось увидеть стенам номера 104. Сюда заходили тайные любовники, проститутки, криминальные элементы, одинокие мужчины и женщины, опытные мошенники. Здесь по ночам разрабатывались крупные аферы и сбывались большие партии наркотиков, лился рекой алкоголь, выяснялись отношения. И только обслуживающий персонал свято хранит секреты комнаты под номером 104, что является неотъемлемым элементом профессиональной этики.