Сюжет приключенческого триллера вращается вокруг легендарного Джона Рембо, который в последнее время живет в Аризоне на небольшом ранчо. В результате боевого прошлого у мужчины развилось посттравматическое стрессовое расстройство, поэтому большую часть времени он проводит в баре, пытаясь забыться. Однажды к нему за помощью обращается старинная подруга Мария, дочь которой отправилась в Мексику разыскивать отца и пропала без вести.

Главному герою не остается ничего другого, как вновь стать не знающей жалости машиной для убийства и ехать в Мексику, чтобы спасти девушку. Там ему на помощь приходит журналистка по имени Кармен, у которой аналогичным образом пропала сестра. Им придется столкнуться с преступным синдикатом, занимающимся продажей людей в сексуальное рабство. Джон в последний раз будет вынужден пройти нелегкий путь мести.

Рэмбо: Последняя кровь — пятая часть остросюжетной киносаги, в которой как всегда роль Джона исполняет Сильвестр Сталлоне, являясь также соавтором сценария. Для подготовки к роли актер больше полугода занимался в спортзале, чтобы достичь подходящей физической формы. Во флэшбэках роль Джона Рэмбо в молодости сыграл российский культурист Стефан Чаповский, имеющий удивительную схожесть со знаменитым актером.