В 2043 население Земли сократилось до нескольких миллионов вследствие пандемии. Оставшиеся люди, чтобы выжить, вынуждены укрываться в подземных убежищах. Однако провизии и ресурсов для жизни становится всё меньше. Чтобы спасти человечество, ученые предпринимают решение отправить человека в 2015 год, во времена зарождения смертоносного вируса, уничтожившего бо́льшую часть мира. Выбор падает на заключенного Коула, которому обещают подарить свободу за спасение планеты. Однако игры со временем несут опасности, о которых никто не подозревает.

Телесериал 12 обезьян основан на одноименной кинокартине-антиутопии, снятой Терри Гиллиамом в 1995 году, где главную роль исполнил Брюс Уиллис. Интересно, что до съемок сериала актер оговаривал свое появление в эпизодической роли в шоу, однако эта задумка так и не была реализована.

Для создателей оригинального кинофильма источником вдохновения послужила лента 1962 года Взлетная полоса, также повествующая о путешествиях главного героя во времени. Интересно, что этой картиной вдохновлялись и создатели Терминатора. Терри Маталас и Трэвис Фикетт решили переосмыслить отснятый 20 лет назад сюжет, почерпнув для себя идею из кинофильма Петля времени и значительно расширив события 12 обезьян.