Сюжет картины Ангелы в Америке переносит зрителя в Америку времен правления Рональда Рейгана. Это период торжества яппи и воплощения всех материалистических идей свободного общества. Однако при всем внешнем благополучии следует принять тот факт, что ангелы здесь больше не живут. Мирские хлопоты буквально захлестнули людей разных поколений, социального статуса и финансового положения.

В маленьких и больших городах поразительным образом переплелись судьбы разных людей. Влиятельный адвокат с ужасом принимает информацию о своей неизлечимой болезни. Молодой мормон, состоящий в браке с женщиной, неожиданно для себя обнаруживает свою гомосексуальность. Его супруга, понимая, что муж по какой-то причине отдаляется от неё, пытается уйти от невыносимой действительности при помощи больших доз валиума.

Кульминационным моментом картины становится известие об инфицировании СПИДом пары молодых влюбленных геев, которые не мыслят своей жизни друг без друга. Болезнь диктует свои правила, и парни вынуждены расстаться. У одного из них начинаются странные видения, где ему являются ангелы, чтобы сообщить о назначении его избранным в этом мире. В какие-то моменты видения главных героев картины сплетаются в единое целое, что дает им понять факт полного отсутствия ангелов в Америке.