Дія серіалу Кімната 104 відбувається в номері одного американського мотелю поблизу аеропорту. Нічого незвичайного в цьому місці вже давно не відбувається. Тут на довгі роки оселилися нудьга і смуток. Однак за якимось неписаними законами в мотелі починають відбуватися абсолютно неймовірні події - іронічні та страшні, сумні та абсурдні.

Персонал мотелю ставиться до своїх обов'язків з великою відповідальністю, завжди зберігаючи готовність прийти на допомогу своїм відвідувачам. Слід зазначити, що селяться в мотель частенько вельми неординарні особистості. Але їм, як і всім іншим, також необхідний нічліг і належна увага. З невідомих для глядача причин творці сюжету вибрали для розвитку подій кімнату під номером 104. Сюди селяться різні персонажі, з якими відбуваються дивні події.

Багато чого довелося побачити стінам номера 104. Сюди заходили таємні коханці, повії, кримінальні елементи, самотні чоловіки та жінки, досвідчені шахраї. Тут ночами розроблялися великі афери і збувалися великі партії наркотиків, лився рікою алкоголь, з'ясовувалися стосунки. І тільки обслуговуючий персонал свято зберігає секрети кімнати під номером 104, що є невід'ємним елементом професійної етики.