Сюжет пригодницького трилера обертається навколо легендарного Джона Рембо, який останнім часом мешкає в Аризоні на невеликому ранчо. Унаслідок бойового минулого в чоловіка розвинувся посттравматичний стресовий розлад, тому більшу частину часу він проводить у барі, намагаючись забутися. Одного разу до нього за допомогою звертається давня подруга Марія, донька якої вирушила до Мексики розшукувати батька і зникла безвісти.

Головному герою не залишається нічого іншого, як знову стати машиною для вбивства, що не знає жалю, та їхати до Мексики, щоб врятувати дівчину. Там йому на допомогу приходить журналістка, на ім'я Кармен, у якої аналогічним чином зникла сестра. Їм доведеться зіткнутися зі злочинним синдикатом, що займається продажем людей у сексуальне рабство. Джон востаннє буде змушений пройти нелегкий шлях помсти.

Рембо: Остання кров ─ п'ята частина гостросюжетної кіносаги, у якій, як завжди, роль Джона виконує Сильвестр Сталлоне, бувши також співавтором сценарію. Для підготовки до ролі актор понад півроку займався в спортзалі, щоб досягти відповідної фізичної форми. У флешбеках роль Джона Рембо в молодості зіграв російський культурист Стефан Чаповський, який має дивовижну схожість зі знаменитим актором.