Кертін і Доббс ніколи не знали багатства, але одного разу в мексиканському містечку Тампіко вони дізнаються від одного старця про поклади золота в околицях місцевих гір. Чоловіки розуміють, що це їхній єдиний шанс заробити по-справжньому великі гроші й, вкладаючи останні монети в авантюру, вирушають шукати золоту жилу. Але на шляху на них чекає безліч небезпек, з-поміж яких найбільш непереборною є людська жадібність.

Бажання зняти Скарби Сьєрра-Мадре з'явилося в кінорежисера і сценариста Д. Г'юстона ще в 1935 році, коли він уперше прочитав однойменний твір Б. Травена. У 1941 році успіх дебютної режисерської роботи Джона Мальтійський сокіл зміцнив його впевненість, тож кінематографіст одразу почав роботу над сценарієм. На головні ролі вже були підібрані актори, проте почалася Друга світова війна, тому проєкт довелося відкласти.

Коли ж робота над фільмом відновилася, знімальна група вирушила до Мексики. Картина стала одним із перших голлівудських фільмів, знімання якого проходили за межами Сполучених Штатів. Для режисера було вкрай важливо підкреслити колорит Мексики, тому він не став перекладати в кінокартині розмови місцевих жителів іспанською мовою.