Сюжет разворачивается в Италии 50-х. Страна только-только начинает отходить от Второй мировой войны, однако в ней продолжает властвовать раздор, а связь между поколениями истончается. В таком мире живут две девочки, застенчивая Элена и бойкая Лила. Несмотря на все отличия в характерах, интересах, социальном статусе, между девочками завязывается крепкая дружба, которой суждено просуществовать долгие годы.

Сериал основан на всемирном бестселлере итальянской писательницы Элены Ферранте — цикле под общим названием Неаполитанский квартет. Автор тщательно сохраняет свою анонимность и общается с журналистами исключительно посредством электронной почты. Тем интереснее, что Ферранте приняла участие в создании экранизации как сценаристка: она писала скрипт практически ко всем эпизодам исторической драмы.

Серия книг состоит из четырёх романов, каждый из которых был перенесён в отдельный сезон телевизионной картины. Кстати, Моя гениальная подруга — это первый проект на иностранном языке от известного канала HBO. Из-за того, что телесериал охватывает различные периоды жизни героинь, их, соответственно, исполняют разные актрисы, однако для четырёх артисток, сыгравших подруг в детстве и юношестве, это шоу — дебют в кино.