США збираються запобігти трагедії планетарного масштабу. Уряд розуміє, що не може діяти відкрито і здіймати галас, оскільки можна налякати ворожу ціль. Тому для виконання місії завербували Мачете, який самотужки здатен ліквідувати суперника. Він вирушає до Мексики, щоб урятувати людство, навіть якщо для цього доведеться пожертвувати собою.

Спочатку роль міс Сан-Антоніо в комедійному бойовику Мачете вбиває мала зіграти Мішель Вільямс, але їй не сподобався персонаж. Ембер Герд на пропозицію відповіла позитивно. На зйомки картини пішло всього чотири тижні, а сцени з Мелом Гібсоном завершили за сім днів. До того ж зірці Смертельної зброї вперше довелося втілити негативного персонажа. Для режисера Роберта Родрігеса Денні Трехо можна вважати улюбленим актором — це вже одинадцятий спільний проєкт.

Уперше в кар'єрі Чарлі Шина підписують у титрах реальним ім'ям (Карлос Естевес). Це один із перших фільмів, у яких знялася співачка Леді Гага. А також у першій частині треш-бойовика до акторського складу входила Ліндсі Лохан, але в сиквелі скандальній зірці місця не знайшлося. Режисер стрічки пояснив її відсутність тим, що персонаж Лохан зовсім не вписувався в історію.